儿童癌症是导致儿童死亡的主要因素，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性脑肿瘤。尽管通过手术、标准放疗和化疗等积极治疗手段，仍然无法显著改善高危MB患者的预后。“免疫疗法”在提升脑癌预后方面展现出广阔前景，目前的治疗方法主要集中于T细胞的使用与激活，然而在脑肿瘤的治疗中却面临诸多挑战。这些挑战主要源自阻碍T细胞浸润和活化的免疫微环境。大多数脑肿瘤由于其免疫惰性特性，对基于T细胞的免疫疗法表现出耐药性。

在脑肿瘤中，免疫抑制主要源自肿瘤相关的髓系细胞，特别是构成大部分非肿瘤细胞的“巨噬细胞”。肿瘤相关巨噬细胞通常经历M2极化，并分泌免疫抑制因子（如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1），从而导致肿瘤免疫抑制。因此，迫切需要开发新的方法来重新编程巨噬细胞，以克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）被视为一种“原位疫苗接种”疗法，可刺激抗肿瘤免疫。放疗会导致肿瘤细胞裂解，释放免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的证据表明，超高剂量率的放射（即FLASHRT，剂量率≥40Gy/s）能够提高放疗的治疗效果，同时降低正常组织的毒性。考虑到保持正常大脑功能的重要性，FLASHRT在治疗脑肿瘤的儿科患者中展现出极大潜力。

尽管FLASH放疗在正常组织中的毒性可能较低，但其对肿瘤免疫的具体效果仍需进一步研究。利用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们的研究表明，FLASH辐射能够激活肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射促使巨噬细胞倾向于促炎表型，并且增加了T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在诱导状态下降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而抑制了免疫抑制巨噬细胞的极化。

机制研究表明，FLASH辐射通过降低脂质氧化酶表达和氧化低密度脂质的产生来抑制PPARγ活动，而标准辐射则诱导巨噬细胞中的活性氧依赖性PPARγ刺激。值得注意的是，FLASH放疗还能改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润与活化，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法产生敏感反应。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢来逆转肿瘤免疫抑制。

未来，FLASH-CAR放疗的联合疗法或许能够为实质性肿瘤治疗带来创新的契机。面对当前的肿瘤治疗挑战，尊龙凯时人生就博期待通过不断的研究进展，为更多患者带来希望和疗效。

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