儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性脑肿瘤。尽管进行了积极的治疗措施，如手术切除、标准放疗和化疗，高危MB患者的预后依然不佳。近年来，“免疫疗法”在改善脑癌预后方面展示了良好的前景，目前的免疫治疗主要聚焦于T细胞的使用与激活，然而，针对脑肿瘤的治疗仍面临显著挑战，这些挑战主要源于阻碍肿瘤内T细胞浸润和活化的免疫抑制微环境。由于大多数脑肿瘤具有免疫惰性特征，对基于T细胞的免疫疗法呈现出“耐药性”。在这些脑肿瘤中，肿瘤相关髓系细胞，尤其是巨噬细胞，是免疫抑制的主要来源。肿瘤相关巨噬细胞通常经历M2极化，并分泌诸如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1等免疫抑制因子，从而导致肿瘤的免疫逃逸。这突显了迫切需要开发新颖的疗法，以重编程巨噬细胞，从而克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）通常被视为一种“原位疫苗接种”疗法，通过引起肿瘤细胞裂解来释放免疫细胞所能识别的肿瘤特异性抗原。近年来的研究显示，超高剂量率（即FLASHRT，剂量率≥40Gy/s）的辐射递送能提高放疗的疗效，同时降低正常组织的毒性。考虑到保护正常大脑功能和促进神经认知的显著性，FLASHRT在治疗儿童脑肿瘤方面具有广阔的前景。然而，尽管FLASHRT在正常组织中的毒性相对较低，其对肿瘤免疫的影响仍有待深入研究。

通过运用髓母细胞瘤基因工程小鼠模型的研究，我们发现FLASH辐射能促进肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射使巨噬细胞向促炎表型偏移，并增加了T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在诱导条件下可降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及精氨酸酶1的表达，并抑制免疫抑制巨噬细胞的极化。从机制上看，FLASH辐射通过减少脂质氧化酶和氧化低密度脂质的生成，从而降低PPARγ的活性，而标准辐射则通过活性氧的依赖性机制激活PPARγ。

值得注意的是，FLASH放疗能改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润与活化，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法变得敏感。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢以逆转肿瘤的免疫抑制状态，为靶向实体瘤的治疗带来了新的可能性。FLASH-CAR放射免疫疗法联合应用或将为实质性肿瘤治疗提供令人兴奋的机会。

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